【***** 使用手冊】凍干機(lyophilizer或freeze dryer)起源于19世紀20年代的真空冷凍干燥技術，進入21世紀，真空凍干技術除了在醫藥、生物制品、食品、血液制品、活性物質領域之外的領域得到廣泛應用。　　冷凍干燥的基本試驗方法是基于水的三態變化。水有固態、液態和氣態，三種狀態既可以相互轉換又可以共存。 當水在三相點(溫度為0.01℃，水蒸氣壓為610.5Pa)時，水、冰、水蒸氣三者可共存且相互平衡。在高真空狀態下，利用升華試驗方法，使預先凍結的物料中的水分，不經過冰的融化，直接以冰態升華為水蒸汽被除去，從而達到冷凍干燥的目的。 　凍干制品呈海綿狀、無干縮、復水性**、含水分極少，相應包裝后可在常溫下長時間保存和運輸。 由于真空冷凍干燥具有其它干燥方法無可比擬的優點，因此該技術問世以來越來越 受到人們的青睞，在醫藥、生物制品和食品方面的應用已日益廣泛。血清、菌種、中西醫藥等生物制品多為一些生物活性物質，真空冷凍干燥技術也為保存生物活性提供了良好的解決途徑。　　冷凍干燥是利用升華的試驗方法進行干燥的一種技術，是將被干燥的物質在低溫下快速凍結，然后在適當的真空環境，使凍結的水分子直接升華成為水蒸氣逸出的過程。 冷凍干燥得到的產物稱作凍干物(lyophilizer)，該過程稱作凍干(lyophilization)。物質在干燥前始終處于低溫(凍結狀態)，同時冰晶均勻分布于物質中，升華過程不會因脫水而發生濃縮現象，避免了由水蒸氣產生泡沫、氧化等副作用。干燥物質呈干海綿多孔狀，體積基本不變，極易溶于水而恢復原狀。在大程度上防止干燥物質的理化和生物學方面的變性。　冷凍干燥機系由制冷系統、真空系統、加熱系統、電器儀表控制系統所組成。主要部件為干燥箱、凝結器、冷凍機組、真空泵、加熱/冷卻裝置等。它的工作試驗方法是將被干燥的物品先凍結到三相點溫度以下，然后在真空條件下使物品中的固態水份(冰)直接升華成水蒸氣，從物品中排除，使物品干燥。物料經前處理后，被送入速凍倉凍結，再送入干燥倉升華脫水，之后在后處理車間包裝。真空系統為升華干燥倉建立低氣壓條件，加熱系統向物料提供升華潛熱，制冷系統向冷阱和干燥室提供所需的冷量。 本設備采用輻射加熱，物料受熱均勻；采用捕水冷阱，并可實現快速化霜；采用真空機組，并可實現油水分離；采用并聯集中制冷系統，多路按需供冷，工況穩定，有利節能；采用人工智能控制，控制精度高，操作方便。欣諭***　對凍干制品的質量要求是：生物活性不變、外觀色澤均勻、形態飽滿、結構牢固、溶解速度快，殘余水分低。要獲得高質量的制品，對凍干的理論和工藝應有一個比較**的了解。凍干工藝包括預凍、升華和再凍干三個分階段。合理而有效地縮短凍干的周期在工業生產上具有明顯的經濟價值。　　一、制品的凍結　　溶液速凍時(每分鐘降溫10~50℃)，晶粒保持在顯微鏡下可見的大小；相反慢凍時(1℃/分)，形成的結晶肉眼可見。粗晶在升華留下較大的空隙，可以提高凍干的效率，細晶在升華后留下的間隙較小，使下層升華受阻，速成凍的成品粒子細膩，外觀均勻，比表面積大，多孔結構好，溶解速度快，便成品的引濕性相對也要強些。　藥品在凍干機中預凍在兩種方式：一種是制品與干燥箱同時降溫，；另一種是待干燥箱擱板降溫至-40℃左右，再將制品放入，前者相當于慢凍，后者則介于速凍與慢凍之間，因而常被采用，以兼顧凍干效率與產品質量。此法的缺點是制品入箱時，空氣中的水蒸氣將迅速地凝結在擱板上，而在升華初期，若板升溫較快，由于大面積的升華將有可能超越凝結器的正常負荷。此現象在夏季尤為顯著。　制品的凍結處于靜止狀態。經驗證明，過冷現象容易發生至使制品溫度雖已達到共晶點。但溶質仍不結晶，為了克服過冷現象，制品凍結的溫度應低于共晶點以下一個范圍，并需保持一段時間，以待制品**凍結。　　二、升華的條件與速度　　冰在**溫度下的飽和蒸汽壓大于環境的水蒸氣分壓時即可開始升華；比制品溫更低的凝結器對水水蒸氣的抽吸與捕獲作用，則是維護升所必需的條件。　氣體分子在兩次連續碰撞之間所走的距離稱為平均自由程，它與壓力成反比。在常壓下，其值很小，升華的水分子很容易與氣體碰撞又返回到蒸汽源表面，因而升華速度很漫。隨著壓力降低13.3Pa以下，平均自由程增大105倍，使升華速度顯著加快，飛離出來的水分子很少改變自己的方面，從而形成了定向的蒸汽流。　真空泵在凍干機中起著抽除氣體的作用，以維護升華所必需的低壓強。1g水蒸氣在常壓下為1.25L而在13.3Pa時卻膨脹為10000升，普通的真空泵在單位時間內抽除如此大量的體積是不可能的。凝結器實際上形成了專門捕集水蒸氣的真空泵。　制品與凝結的溫度通常為-25℃與-50℃。冰在該溫度下的飽和蒸汽壓分別為63.3Pa與1.1Pa,因而在升華面與冷凝面之間便產生了一個相當大的壓力差,如果此時系統內的不凝性氣體分壓可以忽略不計,它將促使制品升華出來的水蒸氣,以**的流速定向地抵達凝結器表面結成冰霜。　冰的升華熱約為2822J/克，如果升華過程不供給熱量，那末制品只有降低內能來補償升華熱，直至其溫度與凝結器溫度平衡后，升華也就停止了。為了保持升華與冷凝來的溫度差，必須對制品提供足夠的熱量。　　三、升華過程　　在升溫的階段(大量升華階段)，制品溫度要低于其共晶點一個范圍。因此擱板溫要加以控制，若制品已經部分干燥，但溫度卻超過了其共晶點，此時將發生制品融化現象，而此時融化的液體，對冰飽和，對溶質卻未飽和，因而干燥的溶質將迅速溶解進去，后濃縮成一薄僵塊，外觀極為不良，溶解速度很差，若制品的融化發生在大量升華后期，則由于融化的液體數量較少，因而被干燥的孔性固體所吸收，造成凍干后塊狀物有所缺損，加水溶解時仍能發現溶解速度較慢。　在大量升華過程，雖然擱板和制品溫度有很大懸殊，但由于板溫、凝結器溫度和真空溫度基本不變，因而升華吸熱比較穩定，制品溫度相對恒定。隨著制品自上而下層層干燥，冰層升華的阻力逐漸增大。制品溫度相應也會小幅上升。直至用肉眼已不到冰晶的存在。此時90%以上的水分已除去。大量升華的過程至此已基本結束，為了確保整箱制品大量升華完畢，板溫仍需保持一個階段后再進行第二階段的升溫。剩余百分之幾的水分稱殘余水分，它與自由狀態的水在物理化學性質上有所不同，殘余水分包括了化學結合之水與物理結合之水，諸如化合的結晶水結晶、蛋白質通過氫鍵結合的水以及固體表面或毛細管中吸附水等。由于殘余水分受到某種引力的束縛，其飽和蒸汽壓則是不同程度的降低，因而干燥速度明顯下降。雖然提高制品溫度促進殘余水分的氣化，但若超過某極限溫度，生物活性也可能急劇下降。保證制品**的高干燥溫度要由實驗來確定。通常我們在第二階段將板溫+30℃左右，并保持恒定。在這一階段初期，由于板溫升高，殘余水分少又不易氣化，因此制品溫度上升較快。但隨著制品溫度與板溫逐漸靠攏，熱傳導變得更為緩慢，需要耐心等待相當長的一段時間，實踐經驗表明，殘余水分干燥的時間與大量升華的時間幾乎相等有時甚至還會超過。　　四、凍干曲線　　將擱板溫度與制品溫度隨時間的變化記錄下來，即可得到凍干曲線。比較典型的凍干曲線系將擱板升溫分為兩個階段，在大量升華時擱板溫度保持較低，根據實際情況，一般可控制在-10至+10之間。第二階段則根據制品性質將擱板溫度適當調高，此法適用于其熔點較低的制品。若對制品的性能尚不清楚，機器性能較差或其工作不夠穩定時，用此法也比較穩妥。　如果制品共晶點較高，系統的真空度也能保持良好，凝結器的制冷能力充裕，則也可采用**的升溫速度，將擱板溫度升高至允許的高溫度，直至凍干結束，但也需保證制品在大量升華時的溫度不得超過共晶點。　若制品對熱不穩定，則第二階段板溫不宜過高。為了提高階段的升華速度，可將擱板溫度一次升高至制品允許的高溫度以上；待大量升華階段基本結束時，再將板溫降至允許的高溫度，這后兩種方式雖然使大量的升華速度有一些提高，但其抗干擾的能力相應降低，真空度和制冷能力的突然降低或停電都可能會使制品融化。合理而靈活地掌握種方式，仍是目前較常用的方式。 凍干機冷凍干燥的工作試驗方法 冷凍干燥就是把含有大量水分物質，預先進行降溫凍結成固體，然后在真空的條件下使水蒸汽直接升華出來，而物質本身剩留在凍結時的冰架中，因此它干燥后體積不變，疏松多孔在升華時要吸收熱量。引起產品本身溫度的下降而減慢升華速度，為了增加升華速度，縮短干燥時間，必須要對產品進行適當加熱。整個干燥是在較低的溫度下進行的。

凍干機按系統分，由致冷系統、真空系統、加熱系統、和控制系統四個主要部分組成。按結構分，由凍干箱或稱干燥箱、冷凝器或稱水汽凝集器、冷凍機、真空泵和閥門、電氣控制元件等組成。

凍干箱是一個能夠致冷到-40℃左右，能夠加熱到+50℃左右的高低溫箱，也是一個能抽成真空的密閉容器。它是凍干機的主要部分，需要凍干的產品就放在箱內分層的金屬板層上，對產品進行冷凍，并在真空下加溫，使產品內的水分升華而干燥。

冷凝器同樣是一個真空密閉容器，在它的內部有一個較大表面積的金屬吸附面，吸附面的溫度能降到-40℃以下，并且能恒定地維持這個低溫。冷凝器的功用是把凍干箱內產品升華出來的水蒸氣凍結吸附在其金屬表面上。

凍干箱、冷凝器、真空管道和閥門，再加上真空泵，便構成凍干機的真空系統。真空系統要求沒有漏氣現象，真空泵是真空系統建立真空的重要部件。真空系統對于產品的迅速升華干燥是必不可少的。

致冷系統由冷凍機與凍干箱、冷凝器內部的管道等組成。冷凍機可以是互相獨立的二套，也可以合用一套。冷凍機的功用是對凍干箱和冷凝器進行致冷，以產生和維持它們工作時所需要的低溫，它有直接致冷和間接致冷二種方式。

加熱系統對于不同的凍干機有不同的加熱方式。有的是利用直接電加熱法；有的則利用中間介質來進行加熱，由一臺泵使中間介質不斷循環。加熱系統的作用是對凍干箱內的產品進行加熱，以使產品內的水份不斷升華，并達到規定的殘余水份要求。

控制系統由各種控制開關，指示調節儀表及一些自動裝置等組成，它可以較為簡單，也可以很復雜。一般自動化程度較高的凍干機則控制系統較為復雜。控制系統的功用是對凍干機進行手動或自動控制，操縱機器正常運轉，以凍干出合乎要求的產品來。

冷凍干燥的程序是這樣的：在凍干之前，把需要凍干的產品分裝在合適的容器內，一般是玻瓶或安瓶，裝量要均勻，蒸發表面盡量大而厚度盡量薄些；然后放入與凍干箱尺寸相適應的金屬盤內。裝箱之前，先將凍干箱進行空箱降溫，然后將產品放入凍干箱內進行預凍，抽真空之前要根據冷凝器冷凍機的降溫速度提前使冷凝器工作，抽真空時冷凝器應達到-40℃左右的溫度，待真空度達到**數值后(通常應達到100uHg以上的真空度)，即可對箱內產品進行加熱。一般加熱分兩步進行，**步加溫不使產品的溫度超過共熔點的溫度；待產品內水份基本干完后進行第二步加溫，這時可迅速地使產品上升的規定的***高溫度。在***高溫度保持數小時后，即可結束凍干。

整個升華干燥的時間約12-24小時左右，與產品在每瓶內的裝量，總裝量，玻璃容器的形狀、規格，產品的種類，凍干曲線及機器的性能等等有關。

凍干結束后，要放干燥無菌的空氣進入干燥箱，然后盡快地進行加塞封口，以防重新吸收空氣中的水份。

在凍干過程中，把產品和板層的溫度、冷凝器溫度和真空度對照時間劃成曲線，叫做凍干曲線。一般以溫度為縱坐標，時間為橫坐標。凍干不同的產品采用不同的凍干曲線。同一產品使用不同的凍干曲線時，產品的質量也不相同，凍干曲線還與凍干機的性能有關。因此不同的產品，不同的凍干機應用不同的凍干曲線。